Przew Lek, 2002, 5, 6, 10-22
autor: Stanisław Pużyński,
Historia współczesnej farmakoterapii depresji jest stosunkowo krótka – w 2002 r. mija dokładnie 50 lat od pierwszego komunikatu o przeciwdepresyjnym działaniu iproniazydu, leku tuberkulostatycznego (J. Delay i wsp. 1952) oraz pracy Zellera i wsp., poświęconej inhibicyjnemu działaniu tego leku na aktywność monoaminoksydazy (MAO). Za przełomowe wydarzenie należy również uznać publikację R. Kuhna (1957), w której wykazał przeciwdepresyjne działanie imipraminy – pierwszego trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego (TLPD) oraz prace Cade (1949) oraz Schou (1954), wskazujące na przeciwmaniakalny wpływ soli litu.
Wprowadzenie
W okresie minionego półwiecza zarejestrowano i wprowadzono do lecznictwa kilkadziesiąt związków chemicznych, wykazujących wpływ przeciwdepresyjny, spośród których ok. 30 pozostaje w lekospisach różnych krajów, pozostałe nie sprawdziły się i zostały wycofane z powodu objawów niepożądanych, niekiedy groźnych powikłań.
Wprowadzenie leków przeciwdepresyjnych oraz normotymicznych zrewolucjonizowało możliwości leczenia stanów depresyjnych. Okazało się, że większość chorych może być leczona w warunkach ambulatoryjnych, skróceniu uległ okres utrzymywania się ciężkich zaburzeń w czasie trwania epizodu depresyjnego, pojawiła się realna możliwość zapobiegania nawrotom zaburzeń afektywnych oraz zmniejszenia ryzyka samobójstw wśród chorych dotkniętych depresją. Mimo tych niekwestionowanych osiągnięć – klinicyści wciąż oczekują na nowe, lepsze leki przeciwdepresyjne, w szczególności działające szybciej oraz zapewniające stan pełnej remisji (a nie tylko istotnej poprawy) u większego odsetka leczonych, niż ma to miejsce obecnie.
Jak wspomniano, dotychczasowe osiągnięcia psychofarmakoterapii stanów depresyjnych wiązały się głównie z poszukiwaniami mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych na poziomie synaps NA i 5HT. Zdaniem coraz liczniejszej grupy psychofarmakologów, kontynuowanie tego kierunku badań daje już małe szanse na uzyskanie nowych leków, które spełniałyby oczekiwania klinicystów. Wprowadzane w latach 80. i 90. leki o selektywnym lub prawie selektywnym działaniu, są co prawda lepiej tolerowane, nie działają jednak szybciej niż klasyczne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (niektóre działają wolniej niż TLPD), nie są bardziej skuteczne od nich (liczne ustępują TLPD efektywnością w ciężkich zespołach depresyjnych), a wskaźniki pełnych remisji nie są lepsze w porównaniu z TLPD (zdaniem części autorów – gorsze).
Nowe kierunki poszukiwań wiążą się z większym zainteresowaniem innymi niż dotychczas mechanizmami regulacyjnymi w komórkach nerwowych, mianowicie procesami zachodzącymi w błonach i wewnątrz neuronu, takimi jak kanały wapniowe, cykl fosfatydylinozytolu, kinazy białkowe, cykliczny AMP, FOS.
Ogólna charakterystyka, postulowane mechanizmy działania
Leki przeciwdepresyjne są grupą leków psychotropowych, które wywierają terapeutyczny wpływ na podstawowe i wtórne cechy zespołu depresyjnego, w tym na chorobowe zaburzenia nastroju (depresja jako objaw). Dotyczy to w szczególności depresji typu endogennego, występujących w przebiegu nawracających zaburzeń afektywnych.
Szereg przesłanek wskazuje, że działanie terapeutyczne leków przeciwdepresyjnych wiąże się z wpływem na procesy patogenetyczne, leżące u podłoża zespołów depresyjnych o różnych przyczynach, natomiast brak wiarygodnych przesłanek, że działanie to dotyczy czynników etiologicznych, w szczególności tych, które warunkują pojawianie się epizodów depresyjnych w nawracających zaburzeniach afektywnych.
Przedstawiciele omawianej tu grupy leków znajdują zastosowanie w leczeniu innych zaburzeń psychicznych niż depresja, m.in. w terapii lęku napadowego, fobii społecznej, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, w zespołach bulimia-anoreksja, w terapii wspomagającej bólu. Można więc stwierdzić, że działanie leków przeciwdepresyjnych nie jest specyficzne, spektrum ich działania psychotropowego wykracza znacznie poza ramy symptomatologii depresji.
Leki przeciwdepresyjne są grupą heterogenną pod względem budowy chemicznej, mechanizmów działania, cech działania psychotropowego, tolerancji, rodzaju objawów niepożądanych, farmakokinetyki, interakcji z innymi lekami.
Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych nie są w pełni poznane. Na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach eksperymentalnych przypuszcza się, że wpływ terapeutyczny w depresji wynika z regulacyjnego wpływu na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (5HT) oraz noradrenergiczne (NA) w ośrodkowym układzie nerwowym. Takie działanie regulacyjne może odbywać się przy udziale kilku mechanizmów, mianowicie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin (NA, 5HT, DA) ze szczeliny synaptycznej i związane z tym zmiany adaptacyjne w receptorach postsynaptycznych układów NA i 5HT, bądź też poprzez bezpośrednie oddziaływanie na te receptory. Cechy farmakologiczne poszczególnych leków wykazują w tym zakresie różnice (tab. 1.), co jest podstawą ich klasyfikacji. Klasyczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) wywierają również wpływ na inne rodzaje neuroprzekaźnictwa (działanie cholinolityczne, przeciwhistaminowe), z działaniem tym wiąże się głównie występowanie niektórych objawów niepożądanych i powikłań (tab. 2. i 3.), zaś znaczenie dla efektu terapeutycznego jest sporne, chociaż niewykluczone. Pewne dane wskazują, że niektóre leki oddziałują również na inne mechanizmy leżące u podłoża neuroprzekaźnictwa (m.in. na mechanizmy błonowe).
Znaczenie wpływu na neuroprzekaźnictwo NA i 5HT dla efektu przeciwdepresyjnego, w szczególności regulacja którego z układów ma istotne znaczenie terapeutyczne, jest problemem spornym i wciąż wzbudza duże zainteresowanie psychofarmakologów i klinicystów, ma odbicie w koncepcjach syntezy nowych leków, we wprowadzaniu do praktyki klinicznej leków przeciwdepresyjnych o bardziej selektywnym działaniu na jeden określony rodzaj neuroprzekaźnictwa. Wieloletnie doświadczenia z nieselektywnymi inhibitorami wychwytu zarówno NA, jak też 5HT (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) wydają się wskazywać, że jednoczesne oddziaływanie na oba rodzaje neuroprzekaźnictwa jest u części chorych z depresją bardziej efektywne niż wpływ na jeden układ.
Przy analizie mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych, w szczególności inhibitorów wychwytu monoamin, należy uwzględnić, że docelowym miejscem działania stosowanych obecnie leków są specyficzne receptory neuronów NA i 5HT w błonie postsynaptycznej. Następstwa tego działania mogą okazać się pożądane i istotne dla efektu przeciwdepresyjnego, ale również zbędne lub niepożądane i stanowić przyczynę objawów ubocznych. Przy ocenie tzw. selektywności działania należy uwzględnić powiązania zachodzące pomiędzy układami neuroprzekaźnikowymi OUN i ich wzajemny wpływ regulacyjny, dotyczy to m.in. układu NA i 5HT, ACh i NA. O selektywności działania można mówić jedynie w odniesieniu do wstępnej fazy wpływu leku na neuroprzekaźnictwo (selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego NA lub 5HT), w toku wielotygodniowego leczenia depresji selektywność działania zanika.
Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych
Jak już wspomniano, leki przeciwdepresyjne są grupą niejednolitą pod względem struktury chemicznej oraz mechanizmów działania, które wciąż nie są w pełni wyjaśnione.
Biorąc za punkt wyjścia budowę chemiczną, leki przeciwdepresyjne można podzielić na:
-leki o budowie trójpierścieniowej (TLPD) – należy do nich większość leków stosowanych od blisko 50 lat, m.in.: imipramina, klomipramina, amitryptylina, dibenzapina;
-leki o budowie innej niż trójpierścieniowa (dwupierścieniowej, wielopierścieniowej). Do tej grupy należy większość nowych leków, w związku z tym są nazywane lekami przeciwdepresyjnymi II generacji.
Uwzględniając hipotetyczne mechanizmy działania, wśród leków przeciwdepresyjnych można wydzielić 3 podstawowe grupy: inhibitory wychwytu monoamin (NA, 5HT, DA), leki głównie o receptorowym mechanizmie działania oraz inhibitory monoaminooksydazy.
Leki przeciwdepresyjne są grupą niejednolitą pod względem farmakologicznym i klinicznym, dotyczy to zarówno siły działania przeciwdepresyjnego, jak też wpływu na inne podstawowe cechy depresji, zwłaszcza na lęk i napęd psychoruchowy. Wpływ na te 3 cechy zespołu depresyjnego jest jednym z kryteriów klasyfikacji. Można tu wyodrębnić:
-leki o wyraźnym działaniu przeciwlękowym i uspokajającym, bez wyraźniejszego wpływu na napęd psychoruchowy (np. doksepina, trimipramina, paroksetyna i fluwoksamina),
-leki o słabszym działaniu przeciwlękowym i umiarkowanym wpływie na napęd (np. amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluoksetyna, moklobemid),
-leki przeciwdepresyjne nie wykazujące wyraźniejszego wpływu przeciwlękowego, podwyższające obniżony napęd psychoruchowy (np. dezipramina, nortryptylina, protryptylina).
Podział ten jest schematyczny i nie w pełni ścisły, gdyż ogół leków przeciwdepresyjnych tworzy continuum, którego granice określają z jednej strony neuroleptyki wykazujące słabe działanie przeciwdepresyjne (np. chlorprotiksen, lewomepromazyna, sulpiryd), a z drugiej zaś – nieselektywne inhibitory MAO. Coraz więcej danych wskazuje, że podawane w piśmiennictwie różnice w działaniu poszczególnych leków na takie cechy zespołu depresyjnego, jak depresja, zaburzenia napędu, lęk, dotyczą głównie wstępnej fazy leczenia, po upływie ok. 2 tyg. terapii różnice te zanikają, co prawdopodobnie wiąże się ze zmianami adaptacyjnymi w receptorach noradrenergicznych, serotoninergicznych oraz w układach wtórnych przekaźników, kinaz białkowych. Należy również uwzględnić, że efekt psychotropowy jest zależny nie tylko od działania zastosowanego leku, lecz również od jego aktywnych metabolitów, których profil działania może różnić się od substancji macierzystej.
Przydatność leków przeciwdepresyjnych w depresji i ogólne zasady ich stosowania
Ogólne zasady stosowania klasycznych (TLPD) i leków przeciwdepresyjnych II generacji wykazują szereg cech wspólnych, występują tu jednak również pewne różnice, które należy uwzględnić przy terapii depresji oraz innych zaburzeń.
Przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych w terapii depresji należy uwzględnić następujące ustalenia i okoliczności:
-skuteczność klasycznych (TLPD) i nowych leków przeciwdepresyjnych w łagodnych i umiarkowanych stanach depresyjnych jest porównywalna. Stanowią one alternatywny sposób leczenia takich stanów. Przy wyborze leku należy uwzględnić zakres wskazań i przeciwwskazań, stan somatyczny, dotychczasowe doświadczenia w terapii depresji u danego chorego.
Przydatność selektywnych inhibitorów wychwytu monoamin (SSRI i inne) w terapii ciężkich stanów depresyjnych (typu melancholicznego z objawami psychotycznymi, ostrymi tendencjami samobójczymi) jest prawdopodobnie mniejsza niż leków klasycznych (metaanalizy piśmiennictwa Anderson, 1994, 1998);
-szacuje się, że leki przeciwdepresyjne przynoszą istotną poprawę stanu klinicznego u 50–70 proc. leczonych z powodu depresji. Około 30 proc. chorych nie reaguje istotną poprawą stanu klinicznego na pierwszą kurację, przy czym u ponad połowy z nich następna kuracja nie przynosi również poprawy;
-istotny efekt terapeutyczny w depresji pojawia się po kilku tygodniach stosowania, nowe leki przeciwdepresyjne nie działają szybciej niż klasyczne (TLPD), niektóre wymagają dłuższego stosowania (przy SSRI poprawa stanu klinicznego może wystąpić dopiero po 4–8 tyg. leczenia);
-klasyczne (TLPD) i nowe leki przeciwdepresyjne są przydatne w zapobieganiu nawrotom epizodów depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Szereg danych wskazuje, że zbyt długie stosowanie tych leków może pogarszać przebieg choroby afektywnej dwubiegunowej;
-wszystkie leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać zmianę fazy depresyjnej w maniakalną u chorych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, jednak ryzyko to jest istotnie większe przy TLPD niż przy SSRI i niektórych innych nowych lekach przeciwdepresyjnych;
-większość nowych leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z TLPD, wywołuje istotnie mniej objawów niepożądanych z zakresu narządu krążenia, nie powoduje wyraźniejszych efektów cholinolitycznych, są bezpieczniejsze niż TLPD u osób chorych somatycznie oraz w wieku podeszłym;
-jednym z nieodzownych warunków uzyskania poprawy jest stosowanie terapeutycznych dawek leków przeciwdepresyjnych, jedynie przy nielicznych dawka początkowa jest dawką terapeutyczną. Dawki większości leków przeciwdepresyjnych należy zwiększać stopniowo oraz stopniowo je redukować;
-niemal wszystkie leki przeciwdepresyjne są metabolizowane przy udziale izoenzymów cytochromu P450, są też inhibitorami niektórych izoenzymów. Niemal wszystkie wchodzą w interakcje z innymi lekami psychotropowymi oraz niektórymi lekami stosowanymi w innych działach medycyny (interakcje farmakokinetyczne, w odniesieniu do części – farmakodynamiczne). Interakcje te mogą być źródłem objawów niepożądanych i powikłań lub osłabienia efektu terapeutycznego, niektóre są przydatne przy optymalizacji terapii depresji (potencjalizacja działania przeciwdepresyjnego, poszerzenie spektrum wpływu psychotropowego i in.);
-leki przeciwdepresyjne i ciąża. Żaden z leków przeciwdepresyjnych dotychczas nie został uznany za bezpieczny dla ludzkiego płodu. Wg klasyfikacji FDA (US Food and Drug Administration) większość leków przeciwdepresyjnych zaliczono do grupy C (leki, których szkodliwy wpływ na rozwój płodu nie został wykluczony). Do grupy D (są dowody szkodliwego wpływu) zaliczono amitryptylinę, imipraminę oraz trimipraminę, do podgrupy B (nie ma dowodów szkodliwego działania): maprotylinę oraz bupropion. W sytuacji tej należy przyjąć ogólną zasadę, że w okresie ciąży, w szczególności w I trymestrze, należy unikać stosowania leków przeciwdepresyjnych, jeżeli jednak ze wskazań życiowych taka potrzeba zachodzi, należy stosować najmniejsze efektywnie dawki, preferować leki od wielu lat stosowane i w związku z tym lepiej poznane (takie stanowisko prezentują m.in. autorzy British National Formulary);
-karmienie piersią. Zakres wiadomości na temat bezpieczeństwa karmienia piersią przez matki stosujące leki przeciwdepresyjne jest ograniczony i biorąc pod uwagę, że większość leków oraz ich metabolitów dostaje się do mleka, a ponadto indywidualnie uwarunkowany ich metabolizm – należy przyjąć zasadę, że o ile jest to możliwe należy unikać w tym okresie karmienia piersią. Producenci nie gwarantują bezpieczeństwa ekspozycji noworodków i niemowląt na działanie leków przeciwdepresyjnych (dotyczy to zwłaszcza leków nowych) i podkreślają, że decyzję podejmuje lekarz, który powinien oszacować korzyści i ryzyko dla matki (skutki nieleczenia) i dziecka (wskazania do karmienia piersią, możliwość zapewnienia opieki przez chorą matkę);
n bezpieczeństwo stosowania większości nowych leków przeciwdepresyjnych w okresie rozwojowym nie jest dostatecznie sprawdzone;
n aktywna faza leczenia (zwłaszcza pierwsze tygodnie) są zwykle przeciwwskazaniem do prowadzenia samochodu (należy tu uwzględnić indywidualną reakcję na lek).
Piśmiennictwo
1. Andreson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a meta–analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8: 238–49.
2. Anderson IM. SSRI versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a metaanalysis of efficacy and tolerability Depression a. Anxiety 1998; 7 (suppl. 1): 11–17.
3. Bauer M, Whyborow PC, Angst A, Versiani M, Möller HJ. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP): Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders. Part. 1. Acute and Continuation Treatment of Major Depressive Disorder. Maszynopis drugiej wersji, przygotowany do druku, 2001.
4. Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2001/02, The professionals’ pocket handbook and aide memoire, Quay Books, Mark Allen Publishing Ltd, UK 2001.
5. British National Formulary – 43 (BNF). Brit Med Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, London 2002.
6. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 1999/2 (numer w całości poświęcony interakcjom leków psychotropowych).
7. Gumnick JF, Nemerof ChB. Problems with currently available antidepressants. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl. 10): 5–15.
8. Kirchheiner J, Brasen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller J. CYP 2D6 and CYP 2C19 genotyp–based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation – specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 173-92.
9. Kostowski W, Pużyński S (red.). Psychofarmakologia Doświadczalna i Kliniczna. Wyd. III, Wyd. Lek., PZWL, Warszawa 1996.
10. Leonard BE. Fundamentals of Psychopharmacology. J. Wiley a. Sons, Chichester, New York 1998.
11. Nemeroff ChB, Schatzberg AF. Recognition and Treatment of Psychiatric Disorders, American Psychiatric Press Inc., Washington – London 1999.
12. Physicians Desk Reference – 2001, Medical Economic Company Inc., Montwale, N. J., 2001.
13. Pużyński S. Depresje i zaburzenia afektywne. Wyd. III uzupełnione. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002.
14. Sadock B, Sadock V (red.). Kaplan a. Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry 1999, wyd. VII, t. II, rozdział: Biological Therapies, Lippincott Williams a. Wilkins, Philadelphia, str. 2235-531.
W artykule wykorzystano fragmenty rozdziału przygotowywanego do III tomu podręcznika Psychiatria, pod redakcją A. Bilikiewicza, S. Pużyńskiego, J. Rybakowskiego, J. Wciórki (wyd. Urban i Partner, 2002).
prof. dr hab. med. Stanisław Pużyński
Instytut Psychiatrii i Neurologii
w Warszawie
dyrektor Instytutu
doc. dr hab. med. Danuta Ryglewicz
Użytkownik anche edytował ten post 02 grudnia 2010 - 23:35
przeredagowałam trochę całość na bardziej czytelną
